生产企业
ViiV Healthcare UK Limited(进口)
主要成份
每片三协维含有300mg齐多夫定,150mg拉米夫定,和300mg阿巴卡韦。
适应症
本品用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人。
用法用量
1.成人(18岁及18岁以上)的参考剂量为每天2次每次1片。 2.本品不应用于体重不足40公斤的成人和青少年因为本品是剂量固定的片剂不能减少剂量。 3.本品可与或不与食物同服。若临床显示本品其中某一成份需减小剂量或停用时可以分别使用单剂量的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定。 4.肾损害：尽管对肾功能不全的病人无须调整阿巴卡韦的剂量但由于肾脏对药物清除能力下降而使拉米夫定和齐多夫定的血药浓度升高。因此对肾功能减退的病人(肌酐清除率≤(smallerthanorequalto).0mL/分)有必要调整这两种药物的剂量推荐使用齐多夫定、拉米夫定和阿巴卡韦的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的产品特性。晚期肾病患者不应使用本品(参见禁忌症和药理毒理)。 5.肝损害：本品禁用于肝损害的病人。对血相出现不良反应的患者应调整剂量：如果病人的血红蛋白水平
禁忌
1.本品禁用于已知对阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定或其任何赋形剂过敏者。
2.禁用于晚期肾病、肝损害患者。由于其活性成分阿巴卡韦，本品忌用于严重肝功能受损患者。
3.由于其活性成分齐多夫定，本品忌用于中性粒细胞数异常或血红蛋白水平异常的病人。
注意事项
1.应用本品治疗时需有治疗HIV感染经验的内科医生的指导下进行。
2.过敏反应:接受阿巴卡韦治疗的病人中,约有4%发生过敏反应,部分为致死性的,尽管引起注意但仍有死亡病例出现。过敏反应的描述:这种过敏反应的特点是出现累及多个脏器的症状,几乎所有过敏反应会出现发热和/或皮疹等症状。过敏反应的其它症状还包括呼吸系统症状,如呼吸困难?咽喉痛和咳嗽;胃肠道症状,如恶心?呕吐?腹泻和腹痛,上述情况可导致将过敏反应误诊为呼吸系统疾病(肺炎?支气管炎?咽炎)和胃肠道疾病。其它常见的过敏反应征象包括嗜睡?不适和肌肉骨胳症状(肌痛?罕有肌溶解和关节痛)。继
3.续接受治疗会使过敏反应有关的症状恶化,并可危及生命。通常停用阿巴卡韦后上述症状可以缓解。过敏反应的处理:过敏反应通常发生于阿巴卡韦治疗过程中的前6周内,尽管这些反应可以于治疗过程的任何时间发生。
4.应密切监测病人,特别是在本品治疗的最初2个月内,应每两周进行会诊。在治疗过程中若病人确诊有过敏反应,必须立即停止服用本品。因发生过敏反应而停止治疗的病人,今后决不可再用本品或任何含阿巴卡韦的药物。出现过敏反应后再次使用阿巴卡韦,会在数小时内使症状迅速发生,且复发的过敏反应通常较初发更为严重,包括危及生命的低血压和死亡。
5.为避免延误诊断和减少危及生命的过敏反应发生的危险,当过敏反应不能排除,甚至可能是其它诊断时(呼吸疾病?流感样疾病?胃肠炎和对其它药物的反应),必须停止使用本品。如有必要重新接受本品治疗,必须在医院里进行。
6.治疗初期同时接受本品和其它已知导致皮肤毒性(如非核苷类逆转录酶抑制剂)药品的病人需特别注意,因为很难区分皮疹是由阿巴卡韦引起的过敏反应还是由其它药物引起的。中断本品治疗后的处理:无论任何原因停止本品的治疗,其重新用药需慎重考虑。
7.在停止用药前需确认中断治疗的原因是否与出现过敏反应症状有关。迅速发生的过敏反应,包括危及生命的反应曾出现在停用阿巴卡韦前仅有一项关键过敏反应症状(皮疹?发热?胃肠道症状?呼吸道症状和全身症状如嗜睡和不适)出现后重新服用阿巴卡韦的病人。
8.对于先前没有出现过过敏反应症状而重新开始治疗后出现过敏反应的病人的报道非常罕有。必须在医疗协助具备的情况下作出重新开始本品治疗的决定。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期：本品对于人类妊娠的安全性尚未建立。动物的生殖试验发现与阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定有关的结果(参见药理毒理)。因此仅在对母亲的益处大于对胎儿可能的危害时,才考虑妊娠期用药。哺乳期：拉米夫定和齐多夫定都能分泌到人乳中,而且浓度与血清中的浓度相似。虽未经证实,预测阿巴卡韦也可分泌到乳汁中。因此建议服用本品的母亲不要母乳喂养。为了避免将HIV传播给婴儿,建议可能被HIV感染了的妇女不要进行母乳喂养。
儿童用药
尚缺乏充分的资料,因此不推荐本品用于儿童及青少年。在上述病人群中,过敏反应的发生很难证实。
老年用药
对于6.岁以上年龄组的病人,尚无药代动力学资料可循。但是对这组病人建议给予关注。因为,伴随年龄的增加,会发生诸如肾功能降低和血液学方面的变化。
药物相互作用
1.由于本品中含有阿巴卡韦?拉米夫定和齐多夫定,所有分别能与这三种药物进行的相互作用同样都可发生于应用本品。
2.拉米夫定的有限代谢,有限的血浆蛋白结合,而且完全由肾清除,因此它与其它药相互作用的可能性很小。齐多夫定主要通过肝代谢,在肝内结合成一种非活性的葡萄糖醛酸化代谢物后排出。凡是药物经肝排出,特别是通过葡萄糖醛酸化作用清除的,可能会抑制齐多夫定的代谢。
3.基于阿巴卡韦体外试验的结果及其主要的代谢途径,由P450介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。临床研究表明,阿巴卡韦?拉米夫定和齐多夫定之间无显著的临床相互作用。
4.以下列出的药物相互作用并非全部,它仅代表了使用时必须注意的药物类型。与阿巴卡韦有关的相互作用:
(1)基于阿巴卡韦体外试验的结果及其主要的代谢途径,由P4.0介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。
(3)细胞色素P450酶系不会对阿巴卡韦的代谢起重要的作用,阿巴卡韦不会抑制CYP3A4介导的代谢。
(3)体外试验中,有临床意义的阿巴卡韦浓度也不会抑制CYP3A4,CYP2C9或CYP2D6酶的活性。因此,阿巴卡韦与抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂或其它主要经P450代谢的药物之间发生相互作用的可能性极小。
(4)强效酶诱导剂,如利福平?苯巴比妥和苯妥英可以通过对UDP-葡萄糖醛酸转移酶的作用轻度降低阿巴卡韦的血浆浓度。与乙醇共用时会导致阿巴卡韦的AUC增加41%,从而改变其代谢。临床上认为没有显著意义。阿巴卡韦不改变乙醇的代谢。树脂样化合物通过乙醇脱氢酶的作用被清除,可能与阿巴卡韦有相互作用,但尚未研究。
5.在一项药代动力学研究中,美沙酮与每天2次的阿巴卡韦剂量为600mg共用时,发现阿巴卡韦的Cmax减小了3.%,Tmax延迟了1小时,但AUC不变。阿巴卡韦的药代动力学改变没有临床相关性。该研究中,阿巴卡韦使美沙酮的平均清除率增加了22%。因此不能排除药物代谢酶的诱导。
6.对于多数病人来说,这种改变没有临床相关性,但有时需重新滴定美沙酮的剂量。与拉米夫定有关的相互作用:应考虑其它药物与本品联用时,它们之间相互作用的可能性,特别是一些主要由肾清除的药物经阳离子转运系统,如甲氧苄啶。核苷类似物(如齐多夫定?去羟肌苷?扎西他滨)和其它药品(如:雷尼替丁?西咪替丁)的清除仅部分通过这一机制,因此与拉米夫定无相互作用。
7.与甲氧苄啶/磺胺甲基异唑(复方新诺明)160mg/800mg共用时,甲氧苄啶能使拉米夫定的作用增加40%,而磺胺甲基异唑与拉米夫定无相互作用。除非病人有肾损害,一般情况不需调整拉米夫定的剂量。
8.拉米夫定不影响甲氧苄啶或磺胺甲基异唑的药代动力学。与复方新诺明同时服用时应警惕,注意临床监测。
9.本品应避免同时与更高剂量的复方新诺明合用来治疗卡氏肺囊虫肺炎和弓形体病。不推荐拉米夫定与静脉注射的更昔洛韦和膦甲酸合用,直至获知进一步的信息。拉米夫定的代谢不会涉及CYP3A,似乎不可能与依靠这一系统代谢的药物(蛋白酶抑制剂和非核苷类)发生相互作用。
10.与齐多夫定有关的相互作用:
(1)有限资料表明,齐多夫定与利福平共用时,可使前者的AUC减小48±34%。其临床意义仍不清楚。
(2)有限的资料提示,丙磺舒和齐多夫定合用时减少葡萄糖醛酸化作用,使肾对葡萄糖醛酸(也可能就是齐多夫定)的排出减少,从而延长齐多夫定的半衰期,扩大药时曲线下面积。
(3)有报道称接受齐多夫定和苯妥英联合治疗时,有些病人的苯妥英血药浓度低。但有一例苯妥英血药浓度高,提示对接受本品和苯妥英联合治疗的病人,应密切监测苯妥英的水平。齐多夫定和阿托伐醌合用的药代动力学研究表明齐多夫定的口服清除下降至35%±23%,血浆齐多夫定的AUC增加。资料有限,其临床意义尚不清楚。齐多夫定与丙戊酸和美沙酮合用,其AUC水平增加,相关的清除率下降。资料有限,其临床意义尚不清楚。
(4)其它药物,包括乙酰水杨酸,可待因,吗啡,美沙酮,消炎痛,酮洛芬,萘普生,奥沙西泮,劳拉西泮,西咪替丁,氯贝丁酯,氨苯砜和异丙肌苷及其它药物,可通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化作用或直接抑制肝脏的微粒体代谢来改变齐多夫定的代谢。这些药物与本品联用前,特别是进行长期治疗时,应思及药物相互作用的可能性。
(5)体外试验中,利巴韦林和斯塔夫定对齐多夫定有拮抗作用,应避免将利巴韦林或斯塔夫定与本品联用。联合治疗,尤其是急性期治疗时的用药中若含有可能引起肾毒性或骨髓抑制的药物(如全身用喷他脒,氨苯砜,乙胺嘧啶,复方新诺明,两性霉素B,氟胞嘧啶,丙氧鸟苷,干扰素,长春新碱,长春碱和多柔比星)也可增加与齐多夫定产生副作用的危险性。若需要采用本品与这些药物联用时,应特别注意监测病人的肾功能和血相变化,需要时,应将其中一种或几种药的剂量减小。
(6)有限的临床试验资料不能提示齐多夫定与复方新诺明(参见拉米夫定和复方新诺明的相互作用)?喷他脒气雾剂?乙胺嘧啶和阿昔洛韦合用,会使不良反应发生的危险显著增加。应避免同时用拉米夫定与高剂量的复方新诺明来治疗卡氏肺囊虫肺炎和弓形体病。
药理毒理
阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定都是逆转录酶核苷类抑制剂，对HIV-1及HIV-2是有效的选择性抑制剂。 这三种药物都可被细胞内激酶逐渐代谢为相应的5\'-三磷酸盐(TP)。拉米夫定-TP，carbovir-TP(阿巴卡韦的活性三磷酸盐部分)和齐多夫定-TP是HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式掺入到病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链的终止。而阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的三磷酸盐对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力比对病毒DNA小得多。 拉米夫定与齐多夫定有较高协同作用，抑制HIV在细胞培养中的复制。体外联合用药的试验中，阿巴卡韦与奈韦拉平、齐多夫定有协同作用，而与去羟肌苷、扎西他滨、斯塔夫定、拉米夫定有相加作用。 体外试验中已筛选出对阿巴卡韦耐受的HIV分离株，这种耐药性的产生与其在逆转录酶(RT)编码区(编码子M184V，K65R，L74V和Y115F)发生特殊的基因型改变有关。体外及体内试验中，病毒对阿巴卡韦产生耐药性的过程相对缓慢，必需发生多个突变，其IC50才能比野生型高8倍，这可能是有临床意义的水平。对阿巴卡韦耐受的分离株对拉米夫定，扎西他滨和/或去羟肌苷的敏感性也可能降低，但对齐多夫定和斯塔夫定仍保持敏感。 在阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定与蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂之间产生交叉耐药性是不太可能的。从一些病人体内分离出了对阿巴卡韦易感性降低的临床分离株，这些病人体内的病毒复制未受控制，曾用其它核苷类抑制剂治疗过，且对这些药物产生了耐药性。发生3个或更多个与核苷类逆转录酶抑制剂有关的突变的临床分离株不太可能对阿巴卡韦有易感性。